ສີ່ເສັ້ນທາງຫຼັກຂອງ GLP-1 peptides ໃນການປັບປຸງຕັບໄຂມັນ

Metabolism ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງກັບພະຍາດຕັບໄຂມັນ (MAFLD, ໃນເມື່ອກ່ອນເອີ້ນວ່າ NAFLD) ປະກອບມີ steatosis ຕັບງ່າຍດາຍ, steatohepatitis NASH ທີ່ບໍ່ມີເຫຼົ້າ, fibrosis ຕັບ, ຫຼັກສູດກ້າວຫນ້າຂອງຕັບແຂງ. ການທົດລອງສັດ preclinical ຈໍານວນຫລາຍແລະການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍຂອງມະນຸດໃນທົ່ວໂລກໄດ້ພິສູດວ່າ GLP-1 receptor agonists (GLP-1RA) ຕ່າງໆສາມາດຫຼຸດຜ່ອນເນື້ອໃນໄຂມັນຕັບ, ຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບຂອງຕັບ, ແລະຊັກຊ້າຂະບວນການຂອງ collagen fibrosis. ຢ່າງໃດກໍຕາມ, ເນື່ອງຈາກການຂາດ receptors GLP-1 ໃນຈຸລັງຕັບ, peptides ບໍ່ສາມາດປະຕິບັດໂດຍກົງກັບຕັບ, ແລະທັງຫມົດແມ່ນອີງໃສ່ການປະສານງານຂອງສີ່ເສັ້ນທາງທາງອ້ອມທີ່ເປັນເອກະລາດຂອງລະບົບປະສາດສ່ວນກາງ, pancreas, ກະເພາະລໍາໄສ້ແລະລະບົບພູມຕ້ານທານ vascular. ແຕ່ລະເສັ້ນທາງສາມາດອອກຜົນກະທົບ hepatoprotective ເປັນເອກະລາດ, ແລະສ່ວນຫນຶ່ງຂອງຜົນກະທົບບໍ່ໄດ້ຂຶ້ນກັບການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ. ເສັ້ນທາງທໍາອິດ: ເສັ້ນທາງລະບຽບລະບົບປະສາດສ່ວນກາງ (ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກແລະການຫຼຸດຜ່ອນ lipid ເສັ້ນຕົ້ນຕໍ) hypothalamus ແລະ neurons hindbrain ສະແດງຈໍານວນຂະຫນາດໃຫຍ່ຂອງ GLP-1 receptors. ຫຼັງຈາກການສັກຢາ polypeptide GLP, ຢາຈະຜູກມັດກັບ receptor ໂດຍຜ່ານອຸປະສັກເລືອດສະຫມອງທີ່ມີການໄຫຼວຽນຂອງເລືອດ, ຂັດຂວາງຄວາມຢາກອາຫານສອງເທົ່າແລະຄວາມໄວຂອງກະເພາະອາຫານ, ແລະການຫຼຸດຜ່ອນການໄດ້ຮັບແຄລໍລີ່ແລະໄຂມັນຈາກແຫຼ່ງ. ຂໍ້ມູນທາງດ້ານການຊ່ວຍຢືນຢັນວ່າການຫຼຸດລົງຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຂອງ 5% ໃນນ້ໍາຫນັກຕົວສາມາດຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ triglycerides ຕັບ; ການສູນເສຍນ້ໍາຫຼາຍກ່ວາ 10% ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍສາມາດປັບປຸງການປູມເປົ້າ hepatocyte ແລະການອັກເສບ lobular. ນອກຈາກນັ້ນ, ສັນຍານ GLP-1 ສູນກາງສາມາດຄວບຄຸມການເຜົາຜະຫລານ lipid ໃນລໍາໄສ້ໂດຍຜ່ານເສັ້ນປະສາດ vagus, ແລະຍັບຍັ້ງການສັງເຄາະແລະຄວາມລັບຂອງ chylomicron ໃນຈຸລັງ epithelial ລໍາໄສ້. Chylomicron ແມ່ນຜູ້ໃຫ້ບໍລິການຕົ້ນຕໍຂອງການຂົນສົ່ງໄຂມັນ exogenous ເຂົ້າໄປໃນຕັບ postprandial ຂອງມະນຸດ. GLP polypeptide ສາມາດຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນລະດັບຂອງ ApoB48 (ເຄື່ອງຫມາຍ lipoprotein ລໍາໄສ້) ໃນເລືອດແລະຫຼຸດຜ່ອນການຂົນສົ່ງຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງຂອງ lipids exogenous ໄປສູ່ຕັບ. ເສັ້ນທາງນີ້ບໍ່ໄດ້ຂຶ້ນກັບການປ່ຽນແປງຂອງ insulin ແລະສາມາດບັນລຸຜົນການຫຼຸດຜ່ອນ lipid ຢ່າງດຽວ. ເສັ້ນທາງທີສອງ: ເສັ້ນທາງການດຸ່ນດ່ຽງຂອງຮໍໂມນ pancreatic, ປັບປຸງຄວາມຕ້ານທານຂອງ insulin ໃນລະບົບ GLP polypeptide ປະຕິບັດຕໍ່ຈຸລັງ beta ຂອງ islet ເພື່ອສົ່ງເສີມຄວາມລັບຂອງ insulin, ໃນຂະນະທີ່ຍັບຍັ້ງການປ່ອຍ glucagon ຈາກຈຸລັງ alpha, ແລະແກ້ໄຂອັດຕາສ່ວນຂອງການຕໍ່ຕ້ານ insulin ໃນຄົນເຈັບທີ່ເປັນໂລກອ້ວນແລະໄຂມັນຕັບ. ຫຼັງຈາກ insulin ເພີ່ມຂຶ້ນ, ມັນດີກວ່າທີ່ຈະຂັບເນື້ອເຍື່ອ adipose ເພື່ອຮັບເອົາ glucose ແລະອາຊິດໄຂມັນໃນເລືອດ, ເກັບຮັກສາໄຂມັນໃນໄຂມັນໃຕ້ຜິວຫນັງ, ແລະຫຼີກເວັ້ນຈໍານວນ lipid ຈໍານວນຫຼາຍຈາກການໄຫຼເຂົ້າໄປໃນຕັບເພື່ອສັງເຄາະ triglycerides. ໃນເວລາດຽວກັນ, ຄວາມສົມດຸນຂອງຮໍໂມນສາມາດຍັບຍັ້ງການສັງເຄາະ lipid ຕັບສອງເທົ່າ: ໃນອີກດ້ານຫນຶ່ງ, ມັນສາມາດຫຼຸດລົງ Srebpf1 ແລະ Fasn, genes ທີ່ສໍາຄັນຂອງການສັງເຄາະ lipid ຕັບ, ແລະຕັນຕັບຈາກ de novo lipogenesis; ໃນທາງກົງກັນຂ້າມ, ມັນຊ່ວຍຫຼຸດຜ່ອນຄວາມລັບຂອງ lipoprotein VLDL ທີ່ມີຄວາມຫນາແຫນ້ນຕ່ໍາຂອງຕັບ, ຫຼຸດຜ່ອນການໄຫຼວຽນຂອງ lipid endogenous ຕັບ, ເຮັດໃຫ້ການຊຶມເຊື້ອໄຂມັນຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ, ແລະຫຼຸດຜ່ອນການສະສົມໄຂມັນຈາກພາຍໃນຂອງຕັບ. ເສັ້ນທາງທີສາມ: ເສັ້ນທາງຕ້ານການອັກເສບຂອງຈຸລັງ endothelial vascular ແລະ intrahepatic ພູມຕ້ານທານ (ເອກະລາດຂອງການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ) ເສັ້ນທາງນີ້ແມ່ນເປັນບາດກ້າວບຸກທະລຸທີ່ສໍາຄັນໃນການສຶກສາກົນໄກການພະຍາດຕັບ GLP ໃນຊຸມປີມໍ່ໆມານີ້, ແລະມັນຍັງເປັນກຸນແຈເພື່ອບັນເທົາຕັບອັກເສບແລະ fibrosis ໂດຍບໍ່ມີການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ. ການສຶກສາພົບວ່າມີ GLP-1 receptors ທີ່ເປັນປະໂຫຍດໃນຈຸລັງ endothelial sinusoidal ຕັບແລະຈຸລັງ intrahepatic γδT; ຫຼັງຈາກການລົບສະເພາະຂອງ endothelial ຫນູແລະຈຸລັງ hematopoietic GLP-1, ຜົນກະທົບຕ້ານການອັກເສບແລະຕ້ານ fibrosis ຂອງ polypeptides ເຊັ່ນ selmegraglutide ແມ່ນໂດຍກົງແລະອ່ອນແອລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ເຖິງແມ່ນວ່າການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກຂອງສອງກຸ່ມຂອງຫນູແມ່ນຄືກັນ, ດັດຊະນີການບາດເຈັບຕັບຂອງກຸ່ມທົດລອງຍັງສູງຂຶ້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ຫຼັງຈາກການຜູກມັດກັບຕົວຮັບຈຸລັງ endothelial ແລະພູມຕ້ານທານ, peptides ສາມາດຄວບຄຸມປັດໃຈທີ່ສົ່ງເສີມການອັກເສບເຊັ່ນ TNF-α, IL-6, CCL2, ແລະຫຼຸດຜ່ອນການແຊກຊຶມຂອງ macrophage ຕັບ. ໃນເວລາດຽວກັນ, ມັນຍັບຍັ້ງການກະຕຸ້ນຂອງຈຸລັງ stellate ຕັບ, ຫຼຸດຜ່ອນການສັງເຄາະຂອງ fibrotic matrix ເຊັ່ນ collagen ແລະ fibronectin, ແລະການຊັກຊ້າຫຼືແມ້ກະທັ້ງຂັດຂວາງການກ້າວຫນ້າຂອງຕັບໄຂມັນເປັນໂຣກ fibrosis ແລະໂຣກຕັບແຂງ. ເສັ້ນທາງທີ 4: ເສັ້ນທາງລະບຽບການ lymphocyte ຂອງກະເພາະລໍາໄສ້, ບັນເທົາອາການອັກເສບຕ່ໍາລະບົບຂອງລໍາໄສ້ intraepithelial lymphocytes (IEL) ແມ່ນການສະແດງອອກທີ່ສູງທີ່ສຸດຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານ GLP-1 receptor ລະບົບ. ຫຼັງຈາກ GLP polypeptide ປະຕິບັດຕໍ່ຈຸລັງພູມຕ້ານທານຂອງລໍາໄສ້, ມັນສາມາດສ້ອມແປງສິ່ງກີດຂວາງຂອງລໍາໄສ້ທີ່ເສຍຫາຍ, ຫຼຸດຜ່ອນການຮົ່ວໄຫຼຂອງ endotoxin ໃນລໍາໄສ້ແລະປັດໃຈອັກເສບເຂົ້າໄປໃນການໄຫຼວຽນຂອງເລືອດ, ແລະຫຼຸດຜ່ອນການອັກເສບຊໍາເຮື້ອຂອງລະບົບຕ່ໍາ. ການອັກເສບຂອງລະບົບແມ່ນເປັນແຮງຈູງໃຈທີ່ສໍາຄັນທີ່ຈະເຮັດໃຫ້ໄຂມັນຕັບຮ້າຍແຮງຂຶ້ນແລະການບາດເຈັບຂອງຈຸລັງຕັບ. ພູມຕ້ານທານ microenvironment ລໍາໄສ້ທີ່ຫມັ້ນຄົງສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການບາດເຈັບຕັບຊໍາເຮື້ອໂດຍທາງອ້ອມແລະຢ່າງຕໍ່ເນື່ອງ, ແລະປະກອບເປັນແກນປ້ອງກັນການເຜົາຜະຫລານຂອງລໍາໄສ້ - ຕັບ. ສີ່ເສັ້ນທາງເຮັດວຽກຮ່ວມກັນເພື່ອບັນລຸຜົນກະທົບປ້ອງກັນຕັບທີ່ສົມບູນແບບຂອງ GLP polypeptide ໃນການຫຼຸດຜ່ອນໄຂມັນຕັບ, ຕ້ານການອັກເສບແລະຕ້ານການ fibrosis, ເຊິ່ງຍັງເປັນກົນໄກຫຼັກຂອງທິດທາງການຄົ້ນຄວ້າຂອງການສ້າງແບບຈໍາລອງແລະການກວດກາຢາໃຫມ່ໃນຫ້ອງທົດລອງໃຫຍ່. Page Break## ມາດຕາ 3 ການຕີຄວາມໝາຍທາງດ້ານຄລີນິກ | ສະຫຼຸບສັງລວມຂໍ້ມູນທາງດ້ານການຊ່ວຍຂອງການປິ່ນປົວດ້ວຍ GLP Polypeptide ຫຼັກສໍາລັບ NASH [ຄໍລໍາ: ການຄົ້ນຄວ້າທາງການແພດແລະການພັດທະນາອ້າງອິງ | ຕາຕະລາງການຈັບຄູ່: ບໍ່ມີຕາຕະລາງທາງດ້ານການຊ່ວຍພິເສດ, Insertable Clinical Trial Flow Chart] Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) is a key stage in progress of fatty liver disease, with triple characteristic of liver fat accumulating,inflammatory and liver cell damage. ມັນຈະບໍ່ປ່ຽນແປງເປັນໂຣກຕັບແຂງ, ​​ຕັບແຂງ ແລະມະເຮັງຕັບເປັນເວລາດົນນານ, ໃນເວລາດຽວກັນ, ຄວາມສ່ຽງຂອງພະຍາດ cardiovascular ເຊັ່ນ: myocardial infarction ແລະ infarction cerebral ແມ່ນເພີ່ມຂຶ້ນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ສໍາລັບເວລາດົນນານ, ບໍ່ມີຢາພິເສດການປິ່ນປົວ NASH ທີ່ໄດ້ຮັບການອະນຸມັດໃນໂລກ, ແລະຈໍານວນຂອງ GLP-1 ຊຸດ polypeptides ຫຼັງຈາກການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍຂອງມະນຸດຂະຫນາດໃຫຍ່ II, III, ໄດ້ຢືນຢັນຢ່າງເຕັມສ່ວນປະສິດທິພາບຂອງການປ້ອງກັນຕັບ, ການສະແດງທາງດ້ານຄລີນິກ polypeptides ເປົ້າຫມາຍທີ່ແຕກຕ່າງກັນມີຄວາມແຕກຕ່າງກັນຢ່າງຈະແຈ້ງ, ຂໍ້ມູນສະຫຼຸບດັ່ງຕໍ່ໄປນີ້ຂອງຕະຫຼາດຕົ້ນຕໍ polypeptides. 1. Simaglutide (GLP-1 polypeptide ເປົ້າຫມາຍດຽວທີ່ມີປະສິດຕິພາບຍາວ) Simaglutide ໃນປັດຈຸບັນເປັນ polypeptide GLP ດຽວໃນໂລກທີ່ມີຂໍ້ມູນທາງດ້ານຄລີນິກທີ່ສົມບູນສໍາລັບຕົວຊີ້ວັດ NASH ໄລຍະ III. ໃນການທົດລອງຫຼັກ 72 ອາທິດ, 0.1mg, 0.2mg ແລະ 0.4mg ໄດ້ຖືກມອບໃຫ້ປະຈໍາວັນໃນສາມກຸ່ມ, ແລະອັດຕາການຖົດຖອຍຢ່າງສົມບູນຂອງ NASH ໃນກຸ່ມຄວບຄຸມ placebo ແມ່ນພຽງແຕ່ 17%. ອັດຕາການຖົດຖອຍຂອງ NASH ຂອງວິຊາໃນກຸ່ມ 0.4mg ປະລິມານສູງບັນລຸ 59%, triglyceride ຕັບ, ALT ແລະ AST enzymes ຕັບຫຼຸດລົງຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນລັກສະນະທີ່ຂຶ້ນກັບປະລິມານ, ແລະນ້ໍາຫນັກຮ່າງກາຍຂອງພວກເຂົາຫຼຸດລົງໂດຍສະເລ່ຍ 13%. ການທົດລອງໄລຍະ II ໃນຜູ້ທີ່ມີໂຣກຕັບແຂງ NASH ທີ່ໄດ້ຮັບການຊົດເຊີຍໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ 2.4mg ຂອງ selmegraglutide ຕໍ່ອາທິດພຽງແຕ່ຫຼຸດລົງໄຂມັນໃນເລືອດແລະ enzymes ຕັບ, ແຕ່ບໍ່ບັນລຸການແກ້ໄຂການອັກເສບ NASH ແລະການປັບປຸງ fibrosis. ໃນປັດຈຸບັນ, ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກ ESSENCE ໄລຍະ III ຂະໜາດໃຫຍ່ (NCT04822181) ກໍາລັງດໍາເນີນໄປທົ່ວໂລກ, ລວມທັງຄົນເຈັບ NASH 1200 ຄົນທີ່ບໍ່ໄດ້ເປັນໂຣກຕັບແຂງ, ​​ການຕິດຕາມໄລຍະຍາວເພື່ອປະເມີນຈຸດທ້າຍແຂງຂອງຕັບ ແລະ ເຫດການຫົວໃຈ ແລະເສັ້ນເລືອດ, ແລະຂໍ້ມູນການຕິດຕາມຈະກໍານົດໂດຍກົງທາງດ້ານຄລີນິກຂອງ SHLP ພາກສະຫນາມຂອງ polypacting. 2. Liraglutide (ຫນຶ່ງຄັ້ງຕໍ່ມື້ເປົ້າຫມາຍດຽວ GLP-1 polypeptide) ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກ LEAN Phase II ຄລາສສິກແມ່ນພື້ນຖານຫຼັກສໍາລັບພະຍາດຕັບ Liraglutide, ແລະ 23 ຄົນເຈັບ NASH ທີ່ຢືນຢັນດ້ວຍການກວດເລືອດໄດ້ຖືກ dosed ດ້ວຍ 1.8mg ປະຈໍາວັນເປັນເວລາ 48 ອາທິດ. ຜົນໄດ້ຮັບສຸດທ້າຍໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າພຽງແຕ່ 9% ຂອງວິຊາໃນກຸ່ມການປິ່ນປົວມີຄວາມຄືບຫນ້າຂອງ fibrosis, ເມື່ອທຽບກັບ 36% ໃນກຸ່ມຄວບຄຸມ placebo. 39% ຂອງຄົນເຈັບບັນລຸການແກ້ໄຂຂອງ NASH ຢ່າງສົມບູນແລະບໍ່ມີການເສື່ອມສະພາບຂອງ fibrosis. ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ Liraglutide ແມ່ນອ່ອນແອກວ່າ Smeglutide, ຜົນກະທົບການປັບປຸງໄຂມັນໃນຕັບແມ່ນຕ່ໍາເລັກນ້ອຍ, ໃຊ້ຫຼາຍສໍາລັບການຄົ້ນຄວ້າວິທະຍາສາດພື້ນຖານຂອງຕັບໄຂມັນຕົ້ນ, ການທົດລອງຕົວແບບສັດ, ການຈັດຊື້ວັດຖຸດິບ polypeptide ທີ່ສອດຄ້ອງກັນຕ້ອງການຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນຂອງຫ້ອງທົດລອງວິທະຍາໄລ, ບໍລິສັດ CRO. 3. Tilpotide (GLP-1/GIP double-target co-agonist polypeptide) Tilpotide ແມ່ນ polypeptide ເປົ້າຫມາຍສອງເທົ່າປະຈໍາອາທິດ, ເຊິ່ງກະຕຸ້ນທັງເສັ້ນທາງການເຜົາຜະຫລານຂອງ GLP-1 ແລະ GIP ໃນເວລາດຽວກັນ. ຊຸດ SURPASS ຂອງກຸ່ມຍ່ອຍຂອງພະຍາດເບົາຫວານ, ການທົດສອບຕັບ MRI ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າຢາສາມາດຫຼຸດຜ່ອນໄຂມັນຕັບແລະໄຂມັນ visceral ຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ຂໍ້ມູນທາງດ້ານຄລີນິກໄລຍະ II (NCT04166773) ໂດຍສະເພາະສໍາລັບປະຊາກອນ NASH ແມ່ນສົດໃສ: 62.4 ເປີເຊັນຂອງວິຊາໃນກຸ່ມປະລິມານສູງໄດ້ບັນລຸການຖົດຖອຍຂອງ NASH, ຫຼາຍກວ່າເຄິ່ງຫນຶ່ງຂອງຄົນເຈັບໄດ້ປັບປຸງລະດັບ fibrosis ຕັບຢ່າງຫນ້ອຍຫນຶ່ງໄລຍະ, ແລະຜົນກະທົບທີ່ສົມບູນແບບຂອງການຫຼຸດຜ່ອນ lipid, ນ້ໍາຫນັກດຽວແມ່ນດີກວ່າ GLP, ຕ້ານການອັກເສບ. ວັດຖຸດິບ polypeptide ທີ່ມີການຂະຫຍາຍຕົວໄວທີ່ສຸດໃນຂັ້ນຕອນທາງດ້ານການຊ່ວຍຂອງວິສາຫະກິດຢານະວັດກໍາ. 4. Dupeptide (GLP-1/GCG double target polypeptide) ແມ່ນແຕກຕ່າງຈາກ GIP double agonist, ເຊິ່ງນອກຈາກນັ້ນຍັງສາມາດກະຕຸ້ນ receptor glucagon, ປັບປຸງປະສິດທິພາບການຜຸພັງຂອງອາຊິດໄຂມັນຂອງ mitochondria ຕັບ, ແລະສ້າງຂື້ນສໍາລັບການຂາດແຄນຂອງຄວາມສາມາດຕ້ານ fibrosis GLP ເປົ້າຫມາຍດຽວ. ການທົດສອບໄລຍະ IIb ຂອງມະນຸດ 54 ອາທິດໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການຫຼຸດລົງຂອງ ALT ແລະ AST ໃນກຸ່ມປະລິມານປະຈໍາວັນຂອງ 300μg ແມ່ນສູງກວ່າຢ່າງຫຼວງຫຼາຍໃນປະລິມານດຽວກັນຂອງ liraglutide. ໃນແບບຈໍາລອງຫນູ NASH ທີ່ມີໄຂມັນສູງ, domotide ສາມາດຫຼຸດຜ່ອນ triglyceride ຕັບ, ປັດໃຈອັກເສບແລະຄໍລາເຈນ, ເຊິ່ງເຫມາະສົມກັບການພັດທະນາທໍ່ຂອງຜູ້ທີ່ມີໂຣກຕັບແຂງ. ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກທັງໝົດທີ່ປະສົມປະສານເປັນກະດານສັ້ນ: GLP polypeptide ເປົ້າຫມາຍດຽວທີ່ງ່າຍດາຍກ່ຽວກັບຜົນກະທົບຂອງການປີ້ນກັບໂຣກ fibrosis ຕັບປານກາງແລະຮ້າຍແຮງແມ່ນຈໍາກັດ, ພຽງແຕ່ສາມາດຊັກຊ້າຄວາມຄືບຫນ້າ.